Nature Medicine：T细胞免疫疗法对抗实体瘤，任务仍艰巨！

受体工程T细胞（Receptor-engineered T cell）的过继转移在治疗B细胞白血病和淋巴瘤上取得了令人印象深刻的结果。这些成功不仅吸引了公众的注意，也驱动了学术界和产业界的研究人员开发靶向上皮瘤共有抗原的、与现成受体相似的受体。

然而，目前，这一治疗策略对大量的实体瘤患者并不见效。受体工程T细胞会因靶向了正常组织引发致命毒性，且实体瘤缺乏共有的肿瘤特异性抗原。Nature Medicine的这篇文章讲诉了如何扩大基因工程T细胞在大多数实体瘤患者中的使用以及围绕自体基因疗法发展所需的主要技术、生产和监管方面的创新。

正文

毫无疑问，近期单抗靶向免疫激活检查点（包括CTLA-4和PD-1）在癌症治疗中的成功应用为通过免疫学途径控制癌症提供了强有力的证据。受益于这一疗法的癌症患者类型包括了黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、霍奇金淋巴瘤以及与DNA错配修复失调相关的胃肠道和子宫内膜癌。尽管作用机制不同，但是这些免疫疗法共同的效应是诱导T细胞的激活和扩增。

由于T细胞通常是免疫介导癌症进展的最终效应器，因此，直接使用Tumor-Reactive T细胞治疗癌症的方法也逐渐发展起来。在这类方法中，过继转移T细胞在肿瘤免疫抑制环境下扩增后，再回输到癌症患者体内。过继细胞转移（adoptive cell transfer，ACT）中所用的抗肿瘤T细胞来自手术切除，最终是为了获得肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。TIL回输能够诱导持久的完全缓解（CRs），包括一些通过其它免疫疗法治疗失败的患者。然而，尽管证明了有效性，但是在临床试验之外使用TIL仍具有很大的挑战。

基因工程技术的进步简化了抗肿瘤T细胞的生成，克服了许多限制使用TIL进行过继细胞转移广泛应用的实际障碍。其中，基因工程消除了手术的需要，因为T细胞可以从血液中分离，肿瘤相关抗原对应的受体特异性可以利用病毒和非病毒技术引入。因此，抗肿瘤T细胞疗法具有大规模商业化的潜能。

事实上，治疗前列腺癌的基因修饰细胞产品sipuleucel-T的成果证明了收集”病人免疫细胞-送往中间生产设备-返回用于病人回输“这一过程的可行性，它也获得了FDA的批准。此外，基因修饰T细胞的安全性也是有记录的。Gammaretroviral载体和慢病毒载体在抗原受体基因治疗试验中最为常用。尽管一直担心有插入诱变的可能性，但是将抗原受体引入到成熟人类T细胞中已经被用于数百位患者的治疗中，且没有克隆扩增或转化的证据。

总体而言，生产可行、监管先例以及载体安全性这些条件已经有了；因此，我们可以预想，未来借助基因工程T细胞能够治疗大量的癌症患者。最近，靶向CD19的基因修饰T细胞在治疗B细胞恶性肿瘤上的成功让科学家们把目光投向了晚期实体瘤患者，他们希望能够使用与现有相似的抗原受体。这篇Perspective中，作者为利用受体工程T细胞的过继免疫疗法如何进入晚期上皮瘤患者的主流临床提供了他们的评估结果。

基因重定向T细胞对患者癌细胞的特异性可以通过引入两种类型的抗原受体实现。一种方法是，将克隆后拥有肿瘤识别能力的T细胞受体（T cell receptor，TCR）插入到循环淋巴细胞中。另一种是嵌合抗原受体，也就是常提到的CAR，即通过引入一个synthetic recognition重定向T细胞的特异性。自1994年以来，在美国，至少有148个关于基因工程TCRs或CARs治疗癌症的临床试验启动（上图）。

目前为止，成功的TCR和CAR工程过继细胞转移试验形成了两项规则。第一，如果靶点只在患者肿瘤上表达，这一疗法能够形成强有力的抗肿瘤作用，不产生正常组织损伤。第二，如果修饰T细胞的受体对non-transformed组织和癌细胞上的抗原都能识别，这些工程改造T细胞会同样积极地攻击和摧毁正常组织和恶性组织。这篇文章讨论了目前CAR和TCR治疗常见上皮癌的局限。

Safety and tissue-selectivity mechanisms that may be inserted into gene-engineered T cells.

A pathway for generating autologous TCR gene therapies targeting neoantigens for patients with advanced epithelial cancers.

结论

使用CD19-specific CARs的基因重定向患者T细胞在化疗难治性血液疾病中取得了前所未有的成功。在不久的将来，CAR-T疗法可能会成为治疗这类疾病标准疗法的一部分。虽然这种疗法会造成正常B细胞损耗引发毒性，但大多数患者可以通过免疫球蛋白补给存活下来。

然而，从使用CARs治疗实体瘤的经验可以推测，这种方法在大多数实体瘤的治疗中可能会对基本的正常组织产生毒性。基于细胞的免疫疗法真正想要获得成功需要克服一项艰巨的任务，即找到引发每个病人癌症的独特突变集。

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